Moderna Museet åpnet den 9. mai 1958, under direktør Otte Sköld. Allerede før det åpnet, hadde museet markert seg som et oppdatert og nyskapende museum, bl.a. gjennom utstillingen av Picassos berømte maleri Guernica, med hele 93 skisser til maleriet, i 1956.
Under Pontus Hulténs tid som direktør utover på 1960-tallet befestet Moderna Museet sitt rykte som en eksperimentell og nyskapende kunstinstitusjon i internasjonal sammenheng. Hultén viste eksperimentell film, dans og arkitektur på lik linje med det nyeste innen europeisk og amerikansk samtidskunst, og bragte helt nye publikumsgrupper til museet.
Moderna Museet har en stor samling internasjonal kunst fra 1900-tallet, med sentrale arbeider av bl.a. Pablo Picasso, Andy Warhol, Robert Rauschenberg og Marcel Duchamp, i tillegg til arbeider av kjente nålevende kunstnere.
Moderna Museet flyttet inn i nye lokaler på Skeppsholmen, tegnet av den spanske arkitekten Rafael Moneo, i 1998.